¿Tiene el glutatión algún efecto sobre el daño cerebral en los recién nacidos prematuros?

 Con el continuo desarrollo de la tecnología de cuidados intensivos neonatales, la tasa de supervivencia de los recién nacidos prematuros, especialmente los de muy bajo peso al nacer, ha aumentado enormemente. La incidencia de lesiones cerebrales en los recién nacidos prematuros también ha aumentado, y como causa principal del desarrollo neurológico a largo plazo en los recién nacidos prematuros, sus causas principales incluyen la hipoxia-isquemia, la infección, la hipoglucemia, la ventilación mecánica y la hiperbilirrubinemia[1] .

 Los mecanismos del daño cerebral en los recién nacidos prematuros incluyen el daño excitotóxico y el daño por radicales libres, en el que los radicales libres incluyen especies reactivas de oxígeno (anión superóxido, radical hidroxilo, peróxido de hidrógeno, etc.) y especies reactivas de nitrógeno (óxido nítrico y sus derivados). Cuando aumenta la producción de radicales libres, la reserva antioxidante se agota rápidamente y se oxidan las proteínas citosólicas, los lípidos y el ADN, lo que da lugar a una serie de reacciones fisiológicas y patológicas, es decir, estrés oxidativo. Los recién nacidos prematuros son especialmente sensibles al estrés oxidativo, que a menudo provoca lesiones cerebrales graves. Para resistir el estrés oxidativo, el organismo ha formado una serie de barreras de defensa en el curso de la evolución. Entre ellas, el glutatión elimina los radicales libres de oxígeno en condiciones normales, y puede actuar como antioxidante reaccionando directamente con metabolitos tóxicos o reduciendo el peróxido de hidrógeno a agua y oxígeno mediante la acción de enzimas relacionadas[2] . Además, el glutatión actúa como proteína fijadora de metales para mantener la homeostasis del medio intracelular y el metabolismo celular normal[3] . Se revisan los efectos de la síntesis y el metabolismo del glutatión en las lesiones cerebrales de los recién nacidos prematuros.

 

1 Principales enzimas implicadas en la síntesis y el metabolismo del glutatión

Varias enzimas clave intervienen en la síntesis y el metabolismo del glutatión. El transportador de glutamato/cistina (xCT) en la membrana celular transporta cistina al interior de la célula para la síntesis de glutatión y proteínas que contienen cisteína. Dentro de la célula, la glutamato cisteína ligasa (GCL) absorbe cistina para sintetizar glutatión y mantener la capacidad antioxidante de la célula. La enzima glutatión peroxidasa oxida el glutatión a glutatión oxidado, que es reducido a agua por la hidrógeno peroxidasa. El glutatión oxidado se reduce a agua por la catalasa, mientras que el glutatión se reduce a glutatión de nuevo por la coenzima reducida/II quinona oxidorreductasa 1. Esta síntesis y metabolismo del glutatión es una de las importantes funciones de barrera antioxidante del organismo.

 

La importante función de la xCT en la síntesis de glutatión es transferir cistina extracelular a la célula para la síntesis de glutatión y transferir glutamato intracelular fuera de la célula para la señalización de neurotransmisores. Además, la xCT desempeña un papel importante en el desarrollo de las células neuronales, y los astrocitos parcialmente inactivados por la xCT pierden su capacidad de proliferar in vitro. Las neuronas inmaduras y las células precursoras de oligodendrocitos cultivadas in vitro expresaron niveles significativamente más bajos de xCT que las células maduras, lo que sugiere que las células neuronales inmaduras son más susceptibles al daño que las células neuronales maduras [4]. La expresión de xCT en las células neuronales varía ampliamente.

 

Los estudios han demostrado que la subunidad catalítica de la xCT en células neuronales de ratón se expresa en neuronas, oligodendrocitos y microglía, pero no en astrocitos, y que la inhibición de la expresión de la xCT conduce al agotamiento del glutatión, la degeneración neuronal y la desmielinización, así como a la alteración de la homeostasis celular [5]. Otro estudio descubrió que la xCT de ratón se expresa principalmente en los astrocitos, pero no en las neuronas, y que la regulación al alza de la expresión de xCT en la membrana celular puede promover la captación de cistina por los astrocitos, lo que puede aumentar la producción de glutatión, haciendo así que las células neuronales periféricas sean resistentes al estrés oxidativo[6] . La microglía tratada con arsénico inhibe competitivamente la xCT, provocando un desequilibrio cistina/glutamato extracelular, es decir, una disminución de la cistina y un aumento del glutamato en la solución de cultivo, lo que conduce a la muerte de las células neuronales inmaduras periféricas, y la suplementación con N-acetilcisteína mejora la supervivencia neuronal [7]. Las pruebas anteriores sugieren que la xCT tiene un papel importante en la proliferación celular, el mantenimiento de la homeostasis y la promoción de la protección de las células neuronales.

 

La GCL es la enzima limitante de la síntesis de glutatión, compuesta por una subunidad catalítica y una subunidad reguladora, a través de las cuales se sintetiza el glutatión a partir de la captación de cistina para mantener la capacidad antioxidante celular, que es neuroprotectora [8]. La cantidad de glutatión sintetizado por la enzima está controlada por una serie de factores, como el nivel de GCL, la proporción de las dos subunidades, el sustrato para la síntesis de glutatión, la L-cistina, y la inhibición de GCL por la retroalimentación negativa del nivel de glutatión intracelular[9] . En estudios con animales, la inhibición de la expresión del gen GCL en ratas provocó un deterioro de la homeostasis del glutatión mitocondrial, disfunción mitocondrial y una reducción de las células neuronales[10] . La falta de GCL en las células neuronales provoca una reducción significativa de la producción de glutatión, lo que a su vez aumenta la sensibilidad de las células a las lesiones hipóxicas [11]. Pehar et al. [12] descubrieron que el knockdown de la subunidad reguladora de GCL en los astrocitos de ratón provocaba una reducción del 80% en el nivel de glutatión total, lo que conducía a una reducción del efecto protector en las neuronas. Algunos estudios también han demostrado que cuando la actividad de GCL sigue disminuyendo, los niveles de glutatión también siguen disminuyendo, pero el nivel de daño oxidativo del ADN es mayor; la sobreexpresión de GCL puede aumentar significativamente los niveles de glutatión, inhibir el daño oxidativo del ADN y, por tanto, inhibir la migración y el crecimiento de las células tumorales [13]. Existen polimorfismos en el gen de GCL que afectan a sus niveles de transcripción y expresión, especialmente cuando las células están sometidas a estrés oxidativo, se pueden detectar los polimorfismos de este gen. Cuando las células están sometidas a estrés oxidativo, los polimorfismos de este gen alteran la homeostasis del glutatión intracelular, lo que en última instancia conduce a la susceptibilidad de las células al daño por estrés oxidativo. Por lo tanto, los inhibidores de glutatión se utilizan comúnmente en el laboratorio para inhibir la acción de GCL y reducir así la síntesis de glutatión, y los knockouts de GCL se utilizan a menudo en modelos animales de deficiencia de glutatión. Además, GCL también desempeña un papel clave en el proceso de desarrollo y maduración celular. Los embriones de ratón knockout no maduraban y sufrían apoptosis masiva, pero la adición de glutatión o N-acetilcisteína al medio de cultivo favorecía el desarrollo del bulbo embrionario.

 

2 Factores nucleares de transcripción relacionados con el linaje rojo 2 regulan el estrés antioxidante

El factor nuclear eritroide 2-relacionado con el factor 2 (Nrf2) es un factor de transcripción básico basado en leucina-cinc que actúa como receptor de sustancias tóxicas exógenas y estrés oxidativo, y como regulador central de las respuestas antioxidantes celulares. Media en la iniciación de proteínas antioxidantes y enzimas de desintoxicación codificadas en sentido descendente contra el estrés oxidativo, que es un importante mecanismo de defensa celular.

 

En condiciones fisiológicas normales, la Nrf2 se une a la proteína 1 asociada a la epiclorhidrina tipo Kelch, que la inhibe, en el citoplasma de la célula, de modo que la Nrf2 se convierte en un sustrato adaptable para la ubiquitina ligasa E3, que promueve la ubiquitinación de la Nrf2 y su degradación por el proteasoma 26S. Cuando hay más radicales libres y sustancias tóxicas, las sustancias electrofílicas modifican los residuos de cisteína de la proteína 1 asociada a la epiclorhidrina tipo Kelch, lo que provoca un cambio conformacional de la proteína 1 asociada a la epiclorhidrina tipo Kelch, que conduce a la disociación de Nrf2 de la proteína 1 asociada a la epiclorhidrina tipo Kelch, y entonces Nrf2 aumenta su estabilidad y se transfiere al núcleo para unirse al elemento de respuesta antioxidante en la región promotora específica de antioxidantes. En este caso, Nrf2 aumenta su estabilidad y se transloca al núcleo, donde se une a elementos de respuesta antioxidante en la región promotora de genes específicos de antioxidantes e inicia la expresión de enzimas de desintoxicación y genes antioxidantes, que es el modo más común de activación de Nrf2, y se conoce como la vía Nrf2-elemento de respuesta antioxidante; además, Nrf2 puede activarse indirectamente a través de la fosforilación por las vías de la proteína cinasa activada por schisplasmotrophic, la proteína cinasa C y la fosfatidilinositol-3-quinasa.

 

Nrf2 regula la expresión de muchas proteínas citoprotectoras, como la xCT, la GCL, la hemooxidasa, la glutatión peroxidasa y la quinona oxidorreductasa 1 independiente de la reductasa CoA/II, que intervienen en la regulación de la síntesis y el metabolismo del glutatión, y puede bloquear eficazmente la neurotoxicidad debida a la deficiencia de glutatión y al deterioro de su utilización, y proteger así al organismo de los efectos de las sustancias reactivas y las sustancias tóxicas[14 ]. Esto puede proteger al organismo de las sustancias activas y de algunas sustancias tóxicas[14] . Un experimento con animales que simulaba una lesión cerebral por isquemia-hipoxia/reoxigenación demostró que la inhibición de la degradación de Nrf2 y la potenciación de su actividad de unión a elementos reactivos antioxidantes son beneficiosas para la recuperación de las células neuronales cerebrales tras una lesión por isquemia/reperfusión[15] . Durante una lesión por estrés oxidativo, la terbutilhidroquinona, como activador de Nrf2, ejerce su función antioxidante aumentando los niveles de glutatión, incrementando la estabilidad de Nrf2 e inhibiendo la ubiquitinación de la proteína 1 asociada a la epiclorhidrina tipo Kelch para reducir la apoptosis neuronal [16-17]. Además, se ha descubierto que el efecto neuroprotector de la regulación al alza de los niveles de glutatión por calcio está mediado por Nrf-2, y que el knockdown del gen Nrf2 elimina este efecto protector [18]. Clínicamente, el activador de Nrf2 dicarboxilato de ácido fumárico también tiene un efecto indirecto en el retraso de la muerte neuronal al aumentar la actividad de Nrf2[19] . Nrf2 y sus activadores también tienen efectos neuroprotectores al regular la expresión génica de xCT [20]. Sin embargo, es necesario seguir investigando si la falta de xCT atenúa el efecto neuroprotector inducido por Nrf2.

 

Se ha descubierto que los microRNAs (miRNAs) están estrechamente relacionados con Nrf2 y las proteasas antioxidantes [21-22]. Los miRNAs son pequeños RNAs moleculares endógenos, no codificados, monocatenarios, de 21-25 nt en plantas y animales. En las células animales, la mayoría de los miRNAs impiden la traducción post-traduccional mediante la unión a la región 3′ no traducida del ARN mensajero de los genes diana, regulando así la expresión génica. En un modelo de sobreexpresión de miR-144, éste no sólo aumentó los radicales libres de oxígeno, disminuyó la actividad celular, el glutatión y las enzimas antioxidantes en células de neuroblastoma SH-SY5Y, sino que también disminuyó la expresión de la subunidad catalítica GCL, la subunidad reguladora GCL y Nrf2 [21]. Algunos estudiosos descubrieron que los niveles de expresión de miR-27a, miR-28-3p y miR-34a eran más altos en las células del ventrículo izquierdo tras un infarto de miocardio que en otros órganos mediante el análisis de la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa en tiempo real, y que estos miARN aumentan el estrés oxidativo al inhibir la actividad de Nrf2, lo que puede provocar insuficiencia cardiaca [22]. Estos estudios sugieren que los miARN pueden reducir la capacidad antioxidante de las células regulando negativamente la Nrf2. Algunos investigadores encontraron que miR140-5p actúa directamente sobre la región 3′ no traducida de Nrf2 y regula positivamente la expresión de Nrf2, y los niveles de reductasa/II quinona oxidorreductasa 1 y hemoglobina oxidasa también se incrementan significativamente, lo que resulta en una mejora significativa de la capacidad antioxidante celular mediante el establecimiento del fenotipo de daño renal agudo inducido por cisplatino en ratones [23]. Es probable que el estudio en profundidad de la regulación del estrés oxidativo por los miARN proporcione en el futuro un nuevo enfoque terapéutico para el tratamiento de infecciones, tumores y enfermedades autoinmunes.

 

3 Papel de los astrocitos en la barrera antioxidante

Los astrocitos desempeñan un papel muy importante en la lucha contra el estrés oxidativo, y su deterioro funcional es una causa importante de daño primario y secundario a las neuronas y otras células nerviosas [24]. Los astrocitos son las células más numerosas del cerebro humano, y los distintos grados de lesión neurológica activan los astrocitos, alterando su morfología y la expresión de proteínas funcionales y afectando a las células nerviosas periféricas, lo que provoca cicatrices gliales. En las primeras fases de la lesión neurológica, los astrocitos activados promueven la supervivencia neuronal de diversas maneras, pero inhiben la regeneración neuronal a medida que la lesión progresa.

 

Un importante mecanismo protector de los astrocitos en las lesiones nerviosas es la síntesis de glutatión, que elimina los productos tóxicos (radicales de oxígeno, hierro, lípidos oxidados, etc.) producidos por la lesión, inhibiendo así el daño por estrés oxidativo[2] . Este proceso de desintoxicación requiere niveles suficientes de glutatión en los astrocitos y, en determinadas condiciones, los distintos procesos de desintoxicación pueden interferir o incluso competir entre sí por el glutatión; el deterioro de la síntesis, el reciclaje y la exportación de glutatión en los astrocitos puede afectar a la desintoxicación dependiente del glutatión, lo que provoca daños en los astrocitos y una menor protección antioxidante de otras células cerebrales [25]. Se ha demostrado que cuando las neuronas se co-cultivaron con astrocitos, el glutatión aumentó 1,5 veces y 5 veces a las 12 y 24 h, respectivamente, lo que impidió el crecimiento de glutatión en neuronas y astrocitos. Se demostró que el glutatión aumentaba 1,5 veces y 5 veces a las 12 y 24 h, respectivamente, cuando las neuronas se co-cultivaban con astrocitos, y podía bloquear la muerte neuronal y el daño inducido por la rotenona y el paraquat en la corteza cerebral de ratas fetales [26].

 

Además, los astrocitos co-cultivados pueden aumentar los niveles de glutatión a través de la vía orexina-A receptor 1/proteína quinasa Cα/señal extracelular regulada quinasa 1/2/transportador de glutamato para mejorar la resistencia al daño hipóxico e hipoglucémico [27]. También se ha demostrado que la proteína cinasa activada por fosfoadenosina regula selectivamente la expresión de la subunidad reguladora GCL en los astrocitos y promueve la síntesis de glutatión, protegiendo así a las neuronas[8] . El efecto cerebroprotector de los astrocitos en los neonatos se manifiesta también en su captación de glutamato, que reduce la toxicidad del glutamato sobre la excitabilidad cerebral neonatal, y en la síntesis de neurotransmisores por los astrocitos bajo la acción de la piruvato carboxilasa, que promueve el desarrollo normal de las neuronas [28]. Está claro que los astrocitos son las principales células que sintetizan glutatión en el cerebro, y desempeñan un papel importante en la protección de las células cerebrales circundantes. Sin embargo, hay relativamente pocos estudios sobre la regulación de la síntesis y el metabolismo del glutatión por los astrocitos inmaduros y su respuesta a las lesiones y los mecanismos neuroprotectores, que deben estudiarse más a fondo.

 

4 Efecto de los niveles de glutatión en el cerebro de los recién nacidos prematuros

No existe una conclusión clara sobre si los niveles de glutatión en el cerebro de los recién nacidos prematuros difieren de los de los recién nacidos a término o de los adultos. Una autopsia de una amplia muestra mostró que los niveles de glutatión en el cerebro de los recién nacidos eran similares a los de los adultos mayores, pero eran más altos en los adultos, presumiblemente porque los adultos están sometidos a más estrés oxidativo, lo que mantiene niveles más altos de glutatión.29 En un estudio, se monitorizó la sangre materna en diferentes semanas gestacionales y la sangre del cordón umbilical en el momento del nacimiento para detectar productos oxidativos, glutatión y otros factores de estrés oxidativo, y se midieron los niveles en el momento del nacimiento. En un estudio en el que se controlaron los productos oxidativos y la glutatión peroxidasa en la sangre materna en diferentes semanas gestacionales y en la sangre del cordón umbilical en el momento del nacimiento, las enzimas oxidativas y las enzimas antioxidantes se correlacionaron negativamente, y se planteó la hipótesis de que el sistema antioxidante, en el que interviene el glutatión, garantiza el mantenimiento del embarazo[30] .

 

En las ratas neonatales prematuras y dañadas, los niveles de glutatión son más bajos que en las ratas normales a término y la apoptosis es más grave [31]. Esto puede deberse al hecho de que el metabolismo del glutatión está influido por una serie de enzimas metabólicas, y los bajos niveles de estas enzimas dan lugar a una síntesis inmadura de glutatión y a una capacidad limitada para mantener un estado reducido en respuesta al estrés oxidativo. Por lo tanto, cuando la corteza cerebral es sometida a una lesión hipóxica, la reserva de glutatión se reduce significativamente, y se elevan los niveles de glutatión oxidado y de peróxidos lipídicos en el tejido cerebral. La administración de N-acetilcisteína (un precursor de la síntesis de glutatión) a cerdos neonatos reduce significativamente los niveles de mediadores inflamatorios, interleucina-1β y factor nuclear κB, y restaura la reserva tisular de glutatión, ejerciendo así efectos neuroprotectores [32 ]. Los estudios anteriores han demostrado que el nivel de interleucina-1β y factor nuclear κB en la corteza cerebral de los cerdos adultos es más alto que el de los cerdos adultos. Los estudios anteriores indican que el cerebro de los lechones prematuros es menos capaz de sintetizar, metabolizar y utilizar el glutatión que el de los individuos maduros, y que el aumento de la actividad de las enzimas anabólicas del glutatión o el suministro de N-acetilcisteína pueden mejorar el papel del glutatión en la lucha contra el estrés oxidativo.

 

5 Resumen

En la actualidad, muchos especialistas nacionales y extranjeros se han dedicado a estudiar los mecanismos de desarrollo y las medidas preventivas y terapéuticas de las lesiones cerebrales en los recién nacidos prematuros, con vistas a mejorar el pronóstico a largo plazo de los recién nacidos prematuros con lesiones cerebrales. Sin embargo, cada vez hay más pruebas que sugieren que la inmadurez de la barrera antioxidante para la síntesis y regulación del glutatión en el cerebro de los neonatos prematuros puede ser un mecanismo importante de la susceptibilidad de los neonatos prematuros a las lesiones cerebrales[7 , 33-34] . La barrera antioxidante mediada por Nrf-2 en la que interviene el glutatión desempeña un papel importante en la protección frente a diversas tensiones externas e internas, y los astrocitos, como células más numerosas del cerebro, también desempeñan un papel clave en la protección de las células cerebrales. Se cree que con el estudio más profundo sobre la síntesis y el metabolismo del glutatión, tendrá un profundo impacto en la prevención y el tratamiento de las lesiones cerebrales en los recién nacidos prematuros.

 

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