¿Influye la glutatión reductasa en la evaluación pronóstica de los pacientes con cáncer gástrico?

 El cáncer gástrico (CG) es un tumor maligno del epitelio de la mucosa gástrica con una alta incidencia y una baja tasa de curación, y es uno de los tumores malignos más frecuentes en el mundo, representando el adenocarcinoma el 95% de los tipos de tejido [1]. Según las últimas estadísticas, el cáncer gástrico es responsable de 770.000 muertes y de 1,09 millones de casos de cáncer gástrico diagnosticados anualmente en todo el mundo [2]. El Helicobacter pylori es un factor carcinogénico del cáncer gástrico, y entre el 40 y el 60% de los adultos de China están infectados por Helicobacter pylori, lo que constituye una de las razones de la elevada incidencia del cáncer gástrico en China [3]. No hay síntomas clínicos evidentes en la fase inicial del cáncer gástrico, y el diagnóstico suele realizarse en una fase avanzada, y la tasa de supervivencia a 5 años del cáncer gástrico en China es inferior al 30% debido a la metástasis y a la resistencia a los fármacos [4]. En China, la tasa de supervivencia a 5 años del cáncer gástrico es inferior al 30% debido a la metástasis del cáncer y a la resistencia a los fármacos[4] . Los marcadores tumorales tradicionales, como el CEA, el CA199, etc., no son adecuados para el diagnóstico del cáncer gástrico precoz debido a la falta de especificidad y sensibilidad.

 

La glutatión reductasa (GR) se encontró por primera vez en procariotas y células eucariotas de plantas y animales, y en humanos se encuentra principalmente en eritrocitos, monocitos, macrófagos y células tisulares del corazón, el hígado y los riñones, y es una oxidorreductasa monomérica de tipo riboflavina [5], que es un componente importante del sistema redox humano. La GR utiliza nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) como cofactor para catalizar la formación de glutatión reducido (GSH) a partir de glutatión oxidado (GSSG). Esta enzima aumenta la relación GSH/GSSG y mantiene un nivel elevado de GSH en el organismo, lo que resulta beneficioso para la actividad antioxidante del organismo[6] . En la actualidad, la aplicación clínica de la RG se ha descrito principalmente en la hepatitis, la cirrosis y el carcinoma hepatocelular metastásico [7-8], pero no se ha descrito la aplicación de la RG en pacientes con cáncer gástrico. En este estudio, se recogieron 337 pacientes con cáncer gástrico como grupo de observación y 135 personas sanas sometidas a reconocimiento médico como grupo de control, para comparar la diferencia de concentración sérica de actividad de GR entre los dos grupos, y analizar los cambios de concentración sérica de actividad de GR en pacientes con cáncer gástrico con diferentes características clinicopatológicas y antes y después de la cirugía, con el objetivo de explorar el valor de la aplicación de GR en la evaluación del pronóstico del cáncer gástrico.

 

1 Información y metodología

1.1 Información general   

Se seleccionaron 90 pacientes con cáncer gástrico tratados en el Hospital Oncológico de Jiangxi de diciembre de 2018 a diciembre de 2019 y 247 pacientes con cáncer gástrico tratados en el Segundo Hospital Afiliado de la Universidad de Nanchang de 2020 a 2021 como grupo de observación, y 135 controles de salud como grupo de control.Los 337 pacientes del grupo de observación incluían 212 hombres y 125 mujeres, con una edad mínima de 20 años y una edad máxima de 90 años, y una edad media de (6136±11,08 años). La edad mínima de los pacientes era de 20 años, la máxima de 90, y la media de 61,36±11,08 años; los estadios clínicos eran: 61 casos de estadio I (18,1%), 75 casos de estadio II (22,3%), 165 casos de estadio III (49,0%), y 36 casos de estadio IV (10,7%).Había 87 varones en el grupo de control, y 135 controladores sanitarios como grupo de control.

Hubo 48 casos femeninos, con edades comprendidas entre los 26 y los 89 años, y la edad media fue de (48,00±14,32) años. El coeficiente de correlación entre la edad y la actividad del GR fue de -0,26, sin diferencias estadísticamente significativas (P=0,639>0,05), y no hubo diferencias estadísticamente significativas entre el sexo y la actividad del GR (P=0,383>0,05).

 

1.2 Equipos de ensayo y reactivos   

El equipo de pruebas de GR del Hospital Oncológico de Jiangxi fue Hitachi 7600 (210), y el equipo de pruebas del Segundo Hospital Afiliado de la Universidad de Nanchang fue Canon TBA-FX8, y los reactivos fueron proporcionados por Jiangxi Lecheng Technology Co. Todos los reactivos fueron proporcionados por Jiangxi Lecheng Science and Technology Co.

 

1.3 Criterios de inclusión   

Criterios de inclusión del grupo de observación: (1) cumplimiento de los criterios de diagnóstico clínico de cáncer gástrico y confirmación de que se trata de cáncer gástrico; (2) funciones hepática y renal normales;

(3) Ninguna otra enfermedad tumoral excepto cáncer gástrico . Criterios de inclusión para el grupo de control: (1) personas que acudieron al hospital para un chequeo médico; (2) funciones hepática y renal normales; (3) sin tumores.

 

1.4 Metodología

1.4.1 Recogida de información   

Se realizó un análisis retrospectivo de los pacientes con cáncer gástrico y los controles de salud tratados en el Hospital Provincial de Cáncer de Jiangxi y el Segundo Hospital Afiliado de la Universidad de Nanchang desde diciembre de 2018 hasta diciembre de 2021, y los grupos de observación y control se examinaron de acuerdo con los criterios de inclusión.

 

1.4.2 Analizar la diferencia en la actividad de GR entre los grupos de observación y de control.   

Se analizaron las diferencias en la actividad de los GR en 337 casos de cáncer gástrico del grupo de observación y 135 controles sanos.

1

.4.3 Análisis de las diferentes características clinicopatológicas del grupo de observación

Se analizaron las diferencias en la actividad de los GR en 337 casos de cáncer gástrico del grupo de observación con diferentes edades, sexos y estadios clinicopatológicos.

 

1.4.4 Métodos estadísticos  

Los datos recogidos se analizaron estadísticamente con el programa informático SPSS 21.0. Se utilizaron gráficos P-P para comprobar si los datos tenían una distribución normal, y las variables continuas se expresaron como media ± desviación estándar (x ± s). Las diferencias entre los dos grupos se analizaron mediante la prueba t de muestras independientes, se utilizó la prueba t de muestras emparejadas para analizar las diferencias entre los periodos pre y postoperatorio en el grupo de observación, se utilizó ANOVA unidireccional para comparar los grupos y el método de Pearson para analizar la correlación, y se tomó P<0,05 como diferencia estadísticamente significativa.

 

2 Resultados

2.1 Comparación de la actividad GR sérica entre el grupo de observación y el grupo de control   

La prueba del diagrama P-P mostró que los datos de la actividad GR tenían una distribución normal, como se muestra en la figura 1. La actividad GR sérica en el grupo de observación (51,73±13,15)U/L, y en el grupo de control (56,89±10,43)U/L, la diferencia fue estadísticamente significativa (P=0,000<0,05), véase la Tabla 1.

 

2.2 Comparación de la actividad GR sérica en pacientes con diferentes características clinicopatológicas en el grupo de observación  

Se observó que no había diferencias estadísticamente significativas entre la actividad GR sérica y la edad y el sexo de los pacientes (P>0,05), mientras que sí las había entre la actividad GR sérica y el estadio clínico de los pacientes (P=0,000<0,05), como se muestra en la Tabla 2.

 

2.3 Cambios en la actividad de los GR antes y después de la cirugía y la quimioterapia en el grupo de observación   

La actividad de los GR antes de la cirugía fue mayor que después de la cirugía en 74 casos de cáncer gástrico tratados con cirugía, y la diferencia fue estadísticamente significativa (P<0,05). Véase la Tabla 3.

 

3 Debate

El cáncer gástrico es uno de los tumores malignos más frecuentes del aparato digestivo. Con el desarrollo de la economía china y el cambio del estilo de vida y los hábitos alimentarios de la población, la tasa de incidencia y la tasa de mortalidad del cáncer gástrico han ido aumentando año tras año, y la tendencia de la incidencia del cáncer gástrico ha ido evolucionando hacia el grupo de edad más joven [9]. La tasa de supervivencia a cinco años del cáncer gástrico precoz es significativamente superior a la del cáncer gástrico tardío, y la detección, el diagnóstico y el tratamiento precoces son de gran importancia para reducir la tasa de mortalidad y mejorar el pronóstico del cáncer gástrico [10]. En la actualidad, el "patrón oro" para el diagnóstico del cáncer gástrico es la gastroscopia y la biopsia de tejido submucoso, que es cara, con grandes molestias y poca aceptación por parte de los pacientes, y no es adecuada para su aplicación clínica a gran escala. Los marcadores tumorales utilizados para detectar el cáncer gástrico son principalmente el CEA, el CA19-9 y el CA72-4, pero su sensibilidad y especificidad no son elevadas en la población general, y se utilizan principalmente para la detección de recidivas postoperatorias y metástasis [11].

 

El GR está ampliamente presente en el cuerpo humano, catalizando la reducción de GSSG a GSH, lo que tiene el efecto de mejorar los efectos antioxidantes, antiinflamatorios y antiproliferativos del organismo. El presente estudio demostró que la diferencia en la concentración de actividad GR en suero entre pacientes con cáncer gástrico y sujetos sanos era estadísticamente significativa (P=0,000<0,05). Un análisis más detallado de la concentración sérica de actividad de GR en pacientes con cáncer gástrico con diferentes características clinicopatológicas mostró que la diferencia en la concentración de actividad de GR entre diferentes edades y géneros no era estadísticamente significativa (P>0,05), mientras que la diferencia en diferentes estadios clínicos era estadísticamente significativa (P<0,05), y la actividad de GR aumentaba gradualmente con la progresión de la enfermedad, pero la concentración de actividad de GR era significativamente menor después de la operación que antes de la operación (P<0,05). Sin embargo, la concentración de actividad GR después de la operación fue significativamente menor que antes de la operación (P<0,05). Estos resultados sugieren que la concentración de actividad GR en suero no está estrechamente relacionada con el desarrollo del cáncer gástrico. Los radicales libres de oxígeno pueden inducir mutaciones celulares, apoptosis, aberraciones cromosómicas y carcinogénesis[12] , y el GR es un componente importante del sistema antioxidante del organismo.Yalcin Kekec et al.[13] demostraron que el GR era significativamente mayor en los tejidos de cáncer gástrico que en los tejidos paracancerosos. En el presente estudio, analizamos la actividad del GR de 337 pacientes con cáncer gástrico en dos hospitales terciarios, abarcando los estadios I, II, III y IV, preoperatorio y postoperatorio, y excluyendo la interferencia de anomalías de la función hepática y otros tumores, por lo que los resultados tienen una buena credibilidad. Sin embargo, se necesita más investigación básica para investigar la vía a través de la cual el GR promueve el desarrollo del cáncer gástrico.

 

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Avances en el estudio del papel de la glutatión peroxidasa en los tumores

 La familia de la glutatión peroxidasa (GPX) es un importante miembro del sistema antioxidante, que contiene ocho isoformas, capaces de metabolizar las especies reactivas del oxígeno (ROS) intracelulares y mantener la homeostasis celular.  La GPX interviene en una serie de importantes procesos biológicos, como la regulación del ciclo celular y la transducción de señales celulares[1-3] . La GPX puede catalizar la reacción de reducción en la que el peróxido de hidrógeno genera agua o los alcoholes correspondientes. A diferencia de otras reacciones de reducción, esta reacción de reducción utiliza el glutatión como reductor para eliminar el peróxido de hidrógeno y otros peróxidos del cuerpo, manteniendo así las funciones fisiológicas normales del organismo y ralentizando el proceso de envejecimiento[4] . En los últimos años, un gran número de estudios han demostrado que la GPX se expresa de forma anormal en cánceres humanos de pulmón, esófago, colorrectal e hígado [5-13], lo que está estrechamente relacionado con la aparición, el desarrollo y el tratamiento de diversos tumores [9, 14-17]. En la actualidad, la importancia de la GPX en los tumores ha atraído cada vez más atención, pero el mecanismo de su papel en diferentes tumores aún no está claro.

 

1 GPX1

G PX 1 es un homotetrámero y una selenoproteína muy importante en el cuerpo humano [18, 19]. En la actualidad, el papel de GPX1 en los tumores sigue sin ser concluyente.  Un estudio reciente [20] descubrió que la expresión aberrante de GPX1 estaba asociada con la resistencia a fármacos tumorales. En las líneas celulares de cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) resistentes al cisplatino, la expresión de GPX1 estaba significativamente regulada al alza. La sobreexpresión de GPX1 aumentó significativamente la resistencia al cisplatino en las líneas celulares de CPNM; la regulación a la baja de la expresión de GPX1 restauró su sensibilidad al cisplatino. Cuando se añadió cisplatino a las células NSCLC a diferentes concentraciones, la sobreexpresión de GPX1 inhibió significativamente el aumento de ROS intracelular y promovió la activación de la vía Akt. La activación de la vía Akt puede inhibir la cascada pre-apoptótica, lo que conduce a la resistencia al cisplatino en las células NSCLC. En el adenocarcinoma ductal pancreático, GPX1 participa en la autofagia protectora y regula el microambiente tumoral, según algunos estudiosos [21]. A medida que aumenta el tamaño del tumor, el acceso de las células tumorales a los nutrientes, especialmente a la glucosa, se ve limitado en diversos grados. En las células tumorales, el aumento de la glucólisis compensa la falta de energía procedente del metabolismo aeróbico. En el adenocarcinoma ductal pancreático, el aumento de la glucólisis, la alteración del metabolismo de la glutamina y la activación de la autofagia son importantes para el crecimiento y la supervivencia de las células cancerosas en condiciones de estrés nutricional[22] . Las células de cáncer de páncreas pueden reciclar eficazmente varios sustratos metabólicos activando diferentes vías de recuperación, incluida la vía de la autofagia.  Por ejemplo, en condiciones de inanición de glucosa, se induce la activación de la autofagia en las células cancerosas mediante la activación de la señalización ROS/AMPK. La privación de glucosa induce la degradación de G PX1, que a su vez provoca la activación de la autofagia dependiente de las especies reactivas del oxígeno. Además, GPX1 regula la inhibición de la glucólisis en células de cáncer de páncreas bajo privación de glucosa[21] . Un estudio [23] descubrió que la expresión de GPX1 estaba aumentada en los tumores de cabeza y cuello, lo que favorecía la proliferación y la invasión tumoral.

 

2 GPX2

La GPX2, un homotetrámero, es una barrera natural contra los daños causados por los peróxidos producidos durante la digestión en el organismo. Sin embargo, la función de la GPX2 en los tumores suele ser la contraria. La expresión de GPX2 está regulada al alza en el cáncer de esófago [24], el cáncer colorrectal [12], el cáncer de próstata [25] y los tumores de cabeza y cuello [26]. En los tumores de cabeza y cuello [26], los pacientes con una expresión elevada de GPX2 tenían un peor pronóstico. La regulación al alza de la expresión de GPX2 puede afectar a la vía de señalización Wnt, que a su vez promueve el crecimiento de las células tumorales y afecta al pronóstico de los pacientes con tumores[27] . En el modelo de cáncer de vejiga inducido, el nivel de expresión de GPX2 aumentó gradualmente durante la evolución gradual del tejido epitelial normal, el tejido hiperplásico y el tejido uroepitelial canceroso[28] . En las células BC31 y RT4, el knockdown de GPX2 activó la caspasa 3/7, inhibió el crecimiento celular y aumentó la apoptosis. Cuando se inocularon células BC31 knockdown de GPX2 en ratones desnudos, aumentó la apoptosis y se redujo la angiogénesis.  Naiki et al. [28] sugirieron que la GPX2 podría afectar a la apoptosis regulando la concentración de especies reactivas del oxígeno en las células tumorales, y plantearon la hipótesis de que la GPX2 podría ser un nuevo biomarcador o diana terapéutica para el cáncer de vejiga.

 

3 GPX3

La GPX3, estructuralmente similar a la GPX1, es una glutatión peroxidasa extracelular, uno de los principales eliminadores de especies reactivas del oxígeno en plasma, y está asociada al desarrollo de tumores.  G PX3 se expresa habitualmente en varios tumores malignos, como el cáncer de colon [12, 29], el cáncer de esófago [30], el melanoma [31] y el cáncer gástrico [32]. En el cáncer de ovario[33] , la regulación a la baja de la expresión de GPX3 inhibió la formación de clones y la supervivencia de las células tumorales. En la terapia con altas dosis de ácido ascórbico, la GPX3 es necesaria para proteger a las células del daño oxidativo exógeno y mantener el crecimiento clonal de las células cancerosas en ascitis [33]. Cuanto mayor es la metilación de GPX3 en el cáncer gástrico [34], mayor es la probabilidad de metástasis en los ganglios linfáticos en pacientes con tumores. An et al [35] sugirieron que la GPX3 tiene propiedades de regulación redox y puede inhibir el crecimiento de células cancerosas. Cuando las células de cáncer de pulmón fueron tratadas con inanición de suero durante 12 h para construir un estado de estrés oxidativo, se encontró que GPX3 podría inhibir eficazmente la proliferación, migración e invasión de las células de cáncer de pulmón. Además, la alta expresión de GPX3 causó una reducción significativa de la producción de ROS por las células cancerosas e indujo el bloqueo de la fase G2/M. GPX3 regula la proliferación de células de cáncer de pulmón a través de la cascada de señalización ROS-MKP3-Erk-NF-κB-ciclina B1 mediada por redox.

 

4 GPX4

La GPX4 es una proteína monomérica localizada en el cromosoma 19p13.3 y se expresa ampliamente en diversos tejidos humanos[36] . Sin embargo, su relevancia en los tumores ha sido poco estudiada. Algunos estudios[37] hallaron que el gen G PX4 puede desempeñar un papel importante en el desarrollo del carcinoma de células renales.  Liu et al[38] demostraron que la vía de reparación de la peroxidación lipídica dependiente de G PX4 desempeña un papel importante en el tratamiento de tumores resistentes y refractarios a los fármacos.  Rohr- Udilova et al [39] descubrieron que la GPX4 podía afectar al desarrollo y la progresión del carcinoma hepatocelular al inhibir la angiogénesis y la proliferación de células tumorales. Kinowaki et al [40] descubrieron que la GPX4 podía regular la muerte celular inducida por el oxígeno activado y que estaba altamente expresada en el 35,5% (33/93) de los linfomas difusos de células B grandes; en términos relativos, los grupos GPX4-positivos tenían una supervivencia global y libre de progresión más corta que los grupos negativos, lo que sugiere que la sobreexpresión de GPX4 es un factor pronóstico independiente en los linfomas difusos de células B grandes.

 

5 GPX5

La GPX5 es una peroxidasa temprana de la familia GPX, y su sitio activo no contiene selenocisteína. La GPX5 se expresa principalmente en la cabeza del epidídimo, y la GPX5 de tipo salvaje se ha asociado a baja fertilidad, aborto espontáneo y defectos de desarrollo debidos a daños en el esperma, y la GPX5 desempeña un papel importante en el mantenimiento de la integridad celular y del ADN [41]. Un estudio[42] descubrió que la expresión elevada de GPX5 en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas estaba estrechamente asociada a una menor supervivencia. Rusolo et al. [43] descubrieron que la GPX5 se expresa escasamente en el cáncer de mama, lo que puede convertirse en un nuevo marcador para el diagnóstico y el pronóstico del cáncer de mama.  Es necesario seguir investigando el papel de la GPX5 en otros tumores.

 

6 GPX6

La GPX6 es una glutatión peroxidasa dependiente de selenio homóloga a la G PX3. Se expresa con frecuencia en células epiteliales olfativas y tejidos embrionarios [44] . En la actualidad, existen pocos estudios sobre la G PX6 en tumores. Rodrigues et al. [45] descubrieron que había interacciones entre diferentes genotipos y que la combinación de genotipos de alto riesgo aumentaba el riesgo de cáncer de mama (cociente de riesgos = 1,75; intervalo de confianza del 95%: 1,26-2,44). Un estudio [46] halló que los polimorfismos en el gen GPX6 estaban fuertemente asociados con la aparición y el estadio del cáncer de ovario.  Aravalli et al [47] descubrieron que la sobreexpresión de c-Myc en células madre hepáticas porcinas conducía a la formación de carcinoma hepatocelular en ratones inmunodeficientes, acompañada de la supresión de la expresión de GPX6, que puede desempeñar un papel importante en la formación de tumores.

 

7 GPX7

La GPX7 es un miembro de la familia GPX que no contiene selenio, descubierto recientemente, y su centro de activación Sec ha sido sustituido por Cys. Actualmente, la mayoría de los estudios sugieren que la GPX7 tiene un efecto oncogénico.  La incidencia de tumores aumenta en los ratones knockout de GPX7, pero el mecanismo por el que GPX7 está directamente implicada en la tumorigénesis aún no está claro. Los ratones deficientes en GPX7 desarrollan diversos tipos de cáncer, como adenocarcinoma de pulmón (16,7%), leucemia (6,3%), carcinoma mamario (5%), sarcoma (6,3%) y linfoma (61,1%) [48]. En las células cancerosas, GPX7 protege contra el estrés oxidativo. La supresión de G PX7 en células de cáncer de mama promueve la muerte celular inducida por ácidos grasos poliinsaturados [49]. G PX7 aumentó significativamente la supervivencia y disminuyó la apoptosis de las células de cáncer de esófago tratadas con H2O2 [50] . La falta de expresión de G PX7 puede desempeñar un papel en el desarrollo de tumores al inhibir la activación de NF-κ B. El NF-κ B es un importante regulador de muchos genes inflamatorios y relacionados con la inmunidad, y puede ser activado por diversos factores ambientales como el estrés y la oxidación [51]. Las células de cáncer de esófago deficientes en GPX7 presentan mayores niveles de fosforilación de IKK-α/β e IκB-α, que activan la vía de señalización de NF-κ B y desempeñan un papel importante en la progresión tumoral [52]. Sin embargo, queda por explorar el mecanismo clave por el que GPX7 inhibe la señalización NF-κB.

 

8 GPX8

En la actualidad, GPX8 es el último miembro de la familia G PX que se ha descubierto, y se ha estudiado menos en tumores. En células HeLa de cáncer de cuello de útero, se descubrió que G PX8 tiene una diana que se une al factor inducible por hipoxia (HIF) e inhibe la proliferación de células tumorales[53] . El nivel de AKT fosforilado aumentó significativamente en las células HeLa de cáncer de cuello uterino knockdown con GPX8 tras el tratamiento con insulina. En el cáncer de cuello de útero, HIF puede regular la expresión de GPX8, que a su vez afecta a la transmisión de señales relacionadas con la proliferación en las células tumorales[53] . El análisis proteómico reveló que la GPX8 es un sustrato celular de la proteasa NS3-4A del virus de la hepatitis C (VHC).  

 

G PX8 está implicada en la producción de virus, pero no en la replicación del ácido nucleico [54]. Durante mucho tiempo se ha considerado que G PX8 era una proteína de membrana localizada en el retículo endoplásmico. Sin embargo, recientemente se ha informado[55] de que G PX8 se localiza principalmente en la membrana del retículo endoplásmico asociada a la mitocondria en células Hela de cáncer de cuello de útero, y está implicada en muchas funciones fisiológicas importantes, como la señalización del calcio, el metabolismo lipídico, el metabolismo energético, etc. Además, la parte N-terminal de GPX8 está implicada en la producción de virus pero no en la replicación del ácido nucleico[56] .  Además, GPX8 tiene un dominio estructural clave (dominio de transmembranza N-terminal, TMD) en el extremo N-terminal, que es una estructura biológica importante para el mantenimiento de la homeostasis del calcio intracelular, y también es una estructura principal diferente de los otros miembros de GPX8. Además de ser un importante eliminador de radicales reactivos del oxígeno, la GPX8 también interviene en la regulación de los procesos biológicos celulares y en muchas transducciones de señales.

 

9 Conclusiones

La GPX es una importante enzima antioxidante del organismo y desempeña un papel igualmente importante en el desarrollo de tumores. Puede conseguir una regulación fina de las células tumorales afectando al nivel de ROS. Los distintos subtipos de GPX tienen diferentes funciones en los tumores, y sus mecanismos de acción deben estudiarse en profundidad. Debido a la diversidad de funciones y subtipos de GPX, su mecanismo de acción en los tumores es relativamente complejo, lo que sugiere que la GPX tiene una aplicación potencial en la prevención, el diagnóstico y el tratamiento de los tumores.

 

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