¿Puede utilizarse el glutatión en la cría de cerdos?

 El glutatión es un compuesto tripéptido formado por la condensación de cisteína, ácido glutámico y glicina, que fue descubierto en 1888 por el científico francés Rey-Pailhade en un extracto etanólico de levadura de panadería, y en 1921 se descubrió que contenía ácido glutámico y cisteína, por lo que recibió el nombre de "glutatión"[1]. En 1921, se descubrió que el glutatión contiene ácido glutámico y cisteína, por lo que recibió el nombre de "glutatión". En la actualidad, el glutatión se utiliza ampliamente en alimentación, medicina, nutracéutica y cosmética. Sin embargo, hay menos estudios sobre el uso del glutatión como aditivo para piensos, pero el glutatión puede promover la cría sana de animales, lo que es beneficioso para la mejora de la calidad de la carne y la seguridad alimentaria, y tiene buenas perspectivas de mercado[2] . En este artículo se revisan el método de producción, la función fisiológica y la aplicación del glutatión en la producción porcina, con el objetivo de proporcionar una base teórica y una referencia práctica para la aplicación racional del glutatión en la producción porcina.

 

1 Descripción general del glutatión

Como tiol no proteico más abundante, el glutatión está presente en todos los tejidos de mamíferos, encontrándose la mayor parte del glutatión (80%-85%) en la matriz citoplasmática, un 10%-15% en las mitocondrias y una pequeña fracción en el retículo endoplasmático [3]. Existen dos formas de glutatión: reducida (GSH) y oxigenada (GSSG). En condiciones fisiológicas, la mayor parte del glutatión se encuentra en la forma reducida, que representa el 98% del glutatión total, pero en las células, los tejidos y el plasma están presentes otras formas de glutatión. En el organismo, el GSH puede ser oxidado a GSSG por la glutatión peroxidasa (GSH-Px), mientras que la glutatión reductasa mantiene la estabilidad intracelular del glutatión convirtiendo el GSSG en GSH utilizando coenzima II reducida [4]. Además del GSSG, el GSH puede convertirse en otras formas de mezclas disulfuro como GS-S-CoA con coenzima A, GS-S-Cys con cisteína y GS-S-proteína con proteína [5].

 

La síntesis de GSH requiere dos pasos: el primero es el acoplamiento de la glutamato-cisteína ligasa (GCL) con el ATP, mediante el cual se forma un enlace amida entre el grupo γ-carboxílico del glutamato y el grupo amino de la cisteína, dando lugar a la γ-glutamilcisteína; el segundo paso es la condensación peptídica de la glicina y la γ-glutamilcisteína para producir un compuesto tripéptido, catalizada por la hidropirólisis de la GSH sintetasa (GS) en asociación con el ATP [2], en la que la GS consta de dos subunidades idénticas que no sufren inhibición por retroalimentación de GSH [3]. El segundo paso es la condensación de glicina y γ-glutamilcisteína a través de un enlace peptídico para formar un compuesto tripéptido, en el que la GS consta de dos subunidades idénticas y no sufre inhibición por retroalimentación de GSH.

 

En la actualidad, el glutatión y el GSH suelen medirse mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). Los compuestos tiólicos se modifican primero mediante la adición de yodoacetato y, a continuación, los grupos amino de los compuestos 1-fluorados se modifican con 4-diaminobenceno para aislar una serie de compuestos, que luego se identifican como GSSG y GSH por su movimiento en la HPLC [6].

El glutatión se produce industrialmente por diversos métodos, como la extracción, la síntesis química, la biofermentación y las enzimas. La extracción es el proceso de añadir disolventes adecuados a tejidos vegetales y animales o a levaduras, para después separarlos y afinarlos.

La síntesis química es un proceso bien establecido que implica la síntesis de tres materias primas: ácido glutámico, cisteína y glicina. La fermentación es la conversión de carbohidratos en glutatión utilizando los metabolitos de microorganismos específicos. La síntesis enzimática implica generalmente la síntesis de glutatión en organismos que utilizan GS para catalizar la síntesis de sustratos como la glicina, el L-glutamato y la L-cisteína con la adición de una cantidad adecuada de ATP [7].

 

2 Funciones fisiológicas del glutatión

El glutatión es el tiol de bajo peso molecular más prevalente e importante en los tejidos de mamíferos. Tiene diversas funciones biológicas, como antioxidante, detoxificación, regulación de la proliferación celular y la apoptosis, regulación de la señalización celular dependiente de redox y participación en el ciclo del γ-glutamilo como fuente continua de cisteína. Cuando el glutatión es deficiente en los tejidos, conduce a la oxidación celular, el envejecimiento, el deterioro, la enfermedad o la muerte. Por lo tanto, mantener niveles normales de glutatión en los tejidos es beneficioso para la prevención de enfermedades, el mantenimiento de la salud y la prevención del envejecimiento y los daños biológicos.

 

2.1 Efectos antioxidantes  

La función antioxidante del glutatión está mediada principalmente por la GSH-Px. Las mitocondrias son el principal sitio de especies reactivas de oxígeno (p. ej., O2-, H2O2, OH∙, etc.), y el exceso de especies reactivas de oxígeno bloquea la síntesis de energía mitocondrial, mientras que la peroxidación lipídica causa daño oxidativo mitocondrial [12] GSH es oxidado a GSSG por GSH-Px durante la desintoxicación de H2O2 o hidroperóxidos orgánicos para reducir la formación de H2O2 y peróxidos lipídicos en el organismo [13]. Esto reduce la formación de H2O2 y peróxidos lipídicos en el organismo y protege la integridad de la membrana celular. A la inversa, la GSSG se reduce de nuevo a GSH por la GSSG reductasa, formando un ciclo redox [13]. Por lo tanto, el glutatión es especialmente importante para las mitocondrias en la defensa contra el estrés oxidativo en condiciones fisiológicas y patológicas.

 

El GSH tiene una gran capacidad para ceder electrones, y su elevada concentración en la célula mantiene un entorno celular normal. El GSH es menos susceptible a la oxidación que la cisteína, lo que lo hace más adecuado para mantener el potencial redox intracelular.5 Degroote et al.[14] demostraron que el estado redox del glutatión mejoraba cuando aumentaba la proporción entre GSH y GSSG en los eritrocitos, la mucosa del intestino delgado y el tejido hepático de lechones destetados. Por lo tanto, el GSH es un antioxidante muy importante en el organismo que protege las proteínas, el ADN y otras biomoléculas del daño oxidativo.

 

El GSH también interactúa con otros antioxidantes no enzimáticos como la vitamina E y la vitamina C. La vitamina E reduce los radicales hidroxilo lipídicos y los peróxidos lipídicos producidos por los ácidos grasos poliinsaturados, que se reducen a vitamina E por la vitamina C, el GSH y el selenio. La vitamina E reduce los radicales hidroxilo lipídicos y los peróxidos lipídicos producidos por ácidos grasos poliinsaturados, que pueden ser reducidos a vitamina E por la vitamina C, GSH, selenio, etc. La vitamina C es un potente agente reductor, que elimina la toxicidad de los radicales libres reduciéndolos, y ayuda en la eliminación de radicales libres por la vitamina E o GSH, y reduce los radicales libres unidos a la vitamina E y GSH [15]. E y GSH [15].

2.2 Desintoxicación

El GSH se une a reactivos electrófilos exógenos (por ejemplo, ácido 4-hidroxinonenoico), toxinas, metabolitos nocivos o carcinógenos potenciales a través de glutatión-transferasas (GST) para formar derivados más solubles y no tóxicos, que son secretados por la célula con fines de desintoxicación. El GSH también puede utilizarse como cofactor con la glioxalasa I (Glx-I) y la glioxalasa II (Glx-II) para formar el sistema glioxalasa, en el que el intermediario s-d-lactoilglutatión cataliza la conversión del metilglioxal (MG) en ácido d-láctico con la participación del GSH, eliminando así el α-oxoformaldehído (α-O), como el MG, de las células y previniendo la formación mediada por el α-O-oxoformaldehído de productos etilados y evitando el daño celular. Cuando Glx-II cataliza la hidrólisis de s-d-lactoil glutatión a ácido d-láctico, se puede restaurar el GSH agotado [17]. El GSH también puede unirse a los metales pesados del organismo y excretarlos directamente. Tokumoto et al. [18] demostraron que los genes GSH y metalotioneína actúan sinérgicamente para desintoxicar el daño renal grave inducido por el mercurio inorgánico. Dong Guifang et al. [19] descubrieron que la adición de una cantidad adecuada de GSH en el pienso puede aliviar eficazmente la toxicidad de las microcistinas en el pienso de Pelteobagrus fulvidraco, pero puede inhibir el crecimiento de los peces tras superar una determinada dosis. Además, el GSH puede desempeñar un papel en la fagocitosis de los leucocitos y la producción de anticuerpos, que es uno de los antivirales eficaces.

 

2.3 Promover la absorción y utilización de nutrientes  

El GSH participa en ciclos metabólicos intracelulares, como el ciclo del γ-glutamilo, que interviene en la captación de aminoácidos durante la captación y el transporte de aminoácidos en las células del intestino delgado [16], por lo que desempeña un papel importante en el transporte transmembrana de aminoácidos.El GSH se acopla con el óxido nítrico (NO) para formar s-nitrosoglutatión, que puede ser escindido por el sistema de la tiorredoxina para liberar GSH y NO, y el NO endógeno está mediado por el GSH intracelular para cumplir su función de orientación [18]. El s-nitroglutatión puede ser escindido por el sistema de tiorredoxina para liberar GSH y NO, y el NO endógeno está mediado por el GSH intracelular para cumplir su función de orientación [18]. Además, el NO y el GSH son sustancias importantes para mantener las funciones fisiológicas normales del hígado. El hígado puede almacenar y producir glucosa, y también es el órgano central del metabolismo de los lípidos y el lugar del catabolismo de los aminoácidos. El NO y el GSH desempeñan papeles clave en la regulación de la utilización de los lípidos, la glucosa y los aminoácidos manteniendo las funciones fisiológicas del hígado.

 

2.4 Regulación de la proliferación celular y la apoptosis

La proliferación de muchas células normales y malignas está relacionada con los niveles de glutatión, y el mantenimiento de niveles normales de glutatión en el organismo es esencial para la progresión ordenada del ciclo celular y la entrada de las células en la fase S [20]. El glutatión afecta a los miembros de la cadena de transducción de señales implicados en la proliferación celular a través de la S-glutationilación, y contribuye al mantenimiento de los niveles de glutatión o tiorredoxina en la síntesis de ADN, lo que es necesario para el mantenimiento de la actividad enzimática limitante de la ribonucleótido reductasa. Además, el estado de oxidación del glutatión reducido afecta a la expresión y actividad de muchos genes clave implicados en las actividades del ciclo celular [21] . El glutatión también regula la muerte celular, ya que la señalización apoptótica se produce cuando los niveles de glutatión caen por debajo de un umbral, lo que activa los receptores de muerte o inicia la señalización apoptótica mitocondrial; por el contrario, el aumento de los niveles de glutatión proporciona defensas celulares contra la apoptosis inducida [22] . El glutatión afecta a las vías de muerte celular mediante la regulación de los niveles de especies reactivas del oxígeno (ROS) mitocondriales. Una deficiencia grave de glutatión mitocondrial conduce a un aumento de los niveles de ROS y de especies reactivas del nitrógeno (RNS), lo que provoca una disfunción mitocondrial y una deficiencia de ATP, que transforma la apoptosis normal en necroptosis [3]. Thompson et al. [23] descubrieron que un aumento de las cisteína ligasas glutamatérgicas inducía un aumento de la biosíntesis de glutatión [24]. Thompson et al. [23] descubrieron que un aumento de la glutamato-cisteína ligasa inducía un aumento de la biosíntesis de glutatión y, por tanto, inhibía la apoptosis inducida por arseniato trivalente.

 

2.5 Mejora de la inmunidad Los neutrófilos son células fagocíticas que forman parte del sistema inmunitario innato. El glutatión potencia la función de las células asesinas naturales y los neutrófilos para prevenir la infección de los macrófagos por Mycobacterium tuberculosis [24] . Además, los niveles intracelulares de glutatión son esenciales para el establecimiento de la respuesta inmunitaria TH1, y unos niveles normales de glutatión favorecen una buena producción de citocinas para prevenir la infección por Mycobacterium tuberculosis [21]. Por lo tanto, la suplementación con glutatión puede aumentar la capacidad de los macrófagos para eliminar M. tuberculosis intracelular. El glutatión también puede desempeñar un papel importante en la maduración de las células dendríticas, ya que una disminución del glutatión provoca una disminución de la interleucina 12 [25], necesaria para la maduración de las células dendríticas. Se cree que las células dendríticas son el puente entre los sistemas inmunitarios innato y adaptativo [24], y que las células dendríticas maduras son capaces de iniciar la respuesta inmunitaria adaptativa y de células T inicial.

 

Además, la adición exógena de glutatión es beneficiosa para que el organismo luche contra la infección vírica o alivie los síntomas de la infección. Cuando disminuía el nivel de glutatión en animales de experimentación, éstos eran más susceptibles a la infección por el virus del herpes simple tipo I (VHS-I), el virus de Sendai, el VIH y el virus de la gripe A [26]. Palamara et al. [27] demostraron que una dosis elevada de glutatión en ratones infectados con el complejo retroviral LPBM5 era eficaz para aliviar los síntomas de la enfermedad y reducir la cantidad de ADN viral en tejidos y órganos. Amatore et al [28] descubrieron que el uso de derivados de n-butiril glutatión aumentaba los niveles intracelulares de glutatión, producía respuestas inmunitarias celulares y de inmunoglobulina A, y reducía los títulos de virus pulmonares en ratones envejecidos. Además, Min et al.[29] descubrieron que la adición de 300 mg/kg de vitamina C, 200 mg/kg de vitamina E o una combinación de ambos podía mejorar las funciones antioxidantes e inmunitarias de los pollos al aumentar la expresión génica de GSH-Px.

 

3 El glutatión en la producción porcina

3.1 Efecto del glutatión en el rendimiento reproductivo porcino

3.1.1 Efecto del glutatión en la conservación del semen de verraco  

Durante el almacenamiento, el semen suele ser atacado por radicales libres oxidativos, lo que provoca daños oxidativos y una reducción de la motilidad espermática. El aumento del contenido de GSH en las mitocondrias de los espermatozoides puede mejorar la integridad del acrosoma espermático, aumentar la viabilidad de los espermatozoides y reducir su mortalidad [30]. Yan ZY et al. [31] descubrieron que la adición de 1 mmol/L de GSH al semen porcino podía aliviar el daño por peroxidación lipídica de la membrana plasmática de los espermatozoides y aumentar su viabilidad, prolongando así el tiempo de conservación del semen y mejorando el efecto de conservación del semen porcino. La adición de glutatión al semen congelado puede mejorar la integridad del acrosoma de los espermatozoides mediante el agotamiento del oxígeno reactivo, protegiendo así la calidad y viabilidad de los espermatozoides [32]. Los antioxidantes GSH y ácido L-ascórbico son más eficaces en la conservación del esperma cuando se combinan en medios de congelación-descongelación [33]. En un estudio de Li Bolin et al [34], la adición de 1 mmol/L y 5 mmol/L de GSH mejoró significativamente la integridad de los acrosomas de espermatozoides congelados, y los efectos de las dos concentraciones fueron similares. Aunque el GSH puede reducir el contenido de especies reactivas del oxígeno en los espermatozoides congelados, una concentración demasiado alta de GSH reducirá la calidad de los espermatozoides, por lo que la adición de GSH no debe ser demasiado alta. Además, la melatonina tiene un efecto sinérgico significativo con el GSH, y la eficacia antioxidante del GSH puede mejorarse cuando se añaden tanto GSH como melatonina al semen [2].

 

3.1.2 Efecto del glutatión en el desarrollo folicular de las cerdas  

El glutatión está presente tanto en los espermatozoides como en los ovocitos y desempeña un papel importante en el mantenimiento de la fertilización de los ovocitos y en el desarrollo embrionario temprano [35] . En los oocitos, la función principal del glutatión es protegerlos participando en la actividad antioxidante y resistiendo la toxicidad de los radicales reactivos del oxígeno (ROR).Li et al.[36] descubrieron que la adición de GSH o cisteína al medio de cultivo aumentaba la escisión de oocitos y la formación de blastocistos, y disminuía los ROR y el índice apoptótico de los oocitos, mejorando así la capacidad de desarrollo de los embriones.Yoshida et al.[37] descubrieron que la adición de cisteína al medio de cultivo de oocitos aumentaba la escisión y la formación de blastocistos, y disminuía los ROR y el índice apoptótico de los oocitos. [37] descubrió que la adición de cisteína al medio de cultivo aumentaba significativamente la concentración de GSH en los ovocitos maduros in vitro, y el GSH también promovía la formación de células procariotas masculinas. Cuando había suficiente GSH en los ovocitos, podía acelerar el proceso de desconcentración de los espermatozoides y, al mismo tiempo, activar los ovocitos, lo que facilitaba la transformación de las cabezas de los espermatozoides en procariotas pre-machos, y aumentaba la capacidad de los ovocitos porcinos para formar núcleos procariotas masculinos tras la penetración de los espermatozoides. Se mejora la capacidad de los ovocitos porcinos para formar núcleos procariotas masculinos tras la penetración del espermatozoide.

Además, el GSH tiene un efecto protector sobre los ovocitos expuestos al cadmio, un metal pesado tóxico que provoca hemorragia ovárica, necrosis testicular y retraso en la implantación. El cadmio es un metal pesado tóxico que provoca hemorragia ovárica, necrosis testicular y retraso en la implantación del embrión, y el GSH protege la estructura del huso/cromosoma de los ovocitos expuestos al cadmio, restaura los defectos inducidos por el cadmio en el ensamblaje del huso, mejora la maduración del núcleo, restaura la distribución de mitocondrias, gránulos corticales y proteasas de ovastacina, y mejora la fecundación en los ovocitos expuestos al cadmio. También mejora la maduración del núcleo del ovocito y restaura la distribución de mitocondrias, gránulos corticales y proteasas de ovastacina en ovocitos expuestos al cadmio. En conclusión, el GSH puede proteger a los ovocitos expuestos al cadmio del fallo meiótico causado por alteraciones en la maduración nuclear y citoplasmática, mejorando así la calidad y la fertilidad de los ovocitos [38].

 

3.2 Efecto del glutatión en el crecimiento de lechones destetados  

La adición de GSH a las dietas de lechones mejoró significativamente la piel de los lechones, el color de la piel, el rendimiento del crecimiento y la morfología de la mucosa intestinal, además de aumentar la capacidad antioxidante del músculo de los lechones [39]. Liu Pingxiang [40] demostró que la adición de 50~200 mg/kg de GSH podía aumentar la compensación alimenticia, la ganancia media diaria de peso y la expresión del factor de crecimiento similar a la insulina-I en la sangre, el hígado y el músculo de los lechones destetados, e inhibir su expresión en los tejidos adiposos, promoviendo así el crecimiento de los lechones. Luo Bin et al. [41] descubrieron que la adición de un 0,5% de levadura de glutatión en polvo a la dieta de los lechones podía aumentar el contenido de glutatión en su organismo e incrementar la digestibilidad aparente de la proteína bruta del pienso. Zhang Yantao et al. [42] descubrieron que la adición de GSH a la dieta de lechones destetados a los 28 días de edad aumentaba significativamente la actividad de GSH-Px en suero y los niveles de IgG. Degroote et al [43] demostraron que el sistema GSH hepático participaba en la eliminación de peróxidos luminales y era el factor dominante en la regulación de la función de barrera intestinal de los lechones destetados en condiciones de estrés oxidativo. También se ha demostrado que el GSH intracelular, catalizado por GSTs y GSH-Px, desempeña un papel importante en la regulación de la homeostasis y la defensa antioxidante en el organismo, y que los lechones con niveles sanguíneos más altos de GSH-Px al nacer son más resistentes a las enfermedades infecciosas [44].

 

3.3 Efecto del glutatión en cerdos de engorde

3.3.1 El glutatión mejora la calidad de la carne de cerdo El GSH puede inhibir eficazmente la descomposición de los ácidos nucleicos en la carne y el marisco, realzar el sabor de los alimentos y prolongar su vida útil, y puede mejorar la calidad de la carne, como el contenido de humedad, la terneza, el color y el sabor del músculo, al disminuir el alcance de los daños en la estructura celular y la oxidación de la mioglobina causados por la reacción en cadena de los radicales libres [32]. Hernández et al. [45] descubrieron que las muestras de carne de cerdo con mayores actividades de catalasa y GSH-Px eran menos susceptibles a la oxidación lipídica. Hernández et al. [45] descubrieron que las muestras de carne de cerdo con mayores actividades de catalasa y GSH-Px eran menos susceptibles a la oxidación lipídica, y que el aumento de la oxidación lipídica en la carne salada podría deberse a una disminución de la actividad GSH-Px, por lo que aumentar la actividad GSH-Px en la carne de cerdo sería beneficioso para mejorar la calidad de la carne.

3.3.2 El glutatión mejora el rendimiento de los cerdos de engorde El glutatión como aditivo alimentario para cerdos de engorde puede mejorar su rendimiento de crecimiento y reducir los costes de producción. Zheng Mengqi et al. [46] descubrieron que la adición de 10, 20 y 30 mg/kg de glutatión a las dietas de cerdos de engorde aumentaba significativamente la ganancia diaria de peso, el índice de conversión alimenticia y el magro de la canal, el crecimiento de los cerdos de engorde, la eficiencia productiva y el coste de producción en comparación con el grupo de control. Liu Pingxiang et al. [47] encontraron que 6.515×10-4 mol/L GSH actuó directamente sobre las células adenopituitarias aisladas para promover la secreción de la hormona del crecimiento, pero una dosis alta de 6.515×10-3 mol/L GSH inhibió la secreción de la hormona del crecimiento.

 

4 Resumen

En resumen, el glutatión desempeña un papel positivo en la defensa antioxidante, el metabolismo nutricional y la regulación de la homeostasis sistémica en el organismo animal, pero se han realizado pocos estudios sobre su mecanismo de acción y regulación. Mientras tanto, debido al complicado método de producción y al elevado precio del glutatión, se han realizado menos estudios sobre la aplicación del glutatión en la producción porcina. Sin embargo, debido a sus precisas funciones fisiológicas, el glutatión ha atraído cada vez más atención, y puede estudiarse desde diversos ángulos, como el rendimiento de la cría, la resistencia al estrés de los lechones destetados y la mejora de la calidad de la carne de cerdo de engorde, etc. Especialmente, es importante explorar los efectos reguladores del glutatión en el organismo del animal a nivel celular y molecular, de modo que pueda proporcionar una base teórica y referencias prácticas para la amplia aplicación del glutatión en la industria de la cría porcina.

 

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