La glutatión peroxidasa fue descubierta y bautizada por Mills por sus propiedades antioxidantes[1] . La glutatión peroxidasa pertenece a la familia de las enzimas peroxidasas, que se encuentran en una gran variedad de organismos, como animales, plantas, hongos y bacterias[2] . Hasta la fecha, se han identificado cinco glutatión peroxidasas en humanos (glutatión peroxidasa 1, glutatión peroxidasa 2, glutatión peroxidasa 3, glutatión peroxidasa 4, glutatión peroxidasa 6), y cinco en roedores (glutatión peroxidasa glutatión peroxidasa 2, glutatión peroxidasa 3, glutatión peroxidasa 4) [3-4]. Estudios anteriores han demostrado que la glutatión peroxidasa está estrechamente relacionada con el desarrollo de diversas enfermedades como el cáncer, las enfermedades cardiovasculares, la diabetes y la inflamación[5-7] .
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1 Glutatión peroxidasa y cáncer
La glutatión peroxidasa se expresa de forma aberrante en diversos tumores y puede desempeñar un papel en oncogenes[8] , como los de pulmón, hígado y mama[9-12] . Entre ellos, los productos de expresión de la glutatión peroxidasa 1 se encuentran principalmente en tejidos con alta tensión de oxígeno, como el pulmón, el hígado, el riñón, etc., y están regulados al alza en tumores como los de mama, pulmón y colon, lo que puede favorecer la progresión y propagación de los tumores [13-14]; la glutatión peroxidasa 2 se expresa principalmente en el tracto gastrointestinal, el hígado y los tejidos mamarios, y se expresa selectivamente en el tracto gastrointestinal, el hígado y los tejidos mamarios. Se ha descrito que el knockdown de la glutatión peroxidasa 2 es más sensible a la apoptosis inducida por H2 O2 e inhibe la proliferación de células tumorales[15-16] ; la glutatión peroxidasa 3 es la única selenocisteína conocida que contiene la isoforma antioxidante extracelular, y su inactivación aberrante puede conducir a la producción y acumulación excesivas de especies reactivas de oxígeno en las células tisulares, lo que provoca daños en el ADN de las células epiteliales y, en última instancia, conduce a la aparición de tumores[17] ; la glutatión peroxidasa 4 es un regulador clave de la muerte por hierro. La glutatión peroxidasa 4 es un regulador clave de la muerte por hierro, que es un modo de muerte programada recientemente descubierto, distinto de la apoptosis y la necrosis[18] .
Wang Shuo[19] analizó las diferencias en la expresión de la glutatión peroxidasa 1 entre los tejidos del carcinoma hepatocelular y los tejidos normales, así como entre diferentes grupos de pacientes con carcinoma hepatocelular con diferentes estadios, géneros y edades, y buscó en la base de datos genes coexpresados de la glutatión peroxidasa 1, y finalmente concluyó que la glutatión peroxidasa 1 se expresaba altamente en los tejidos del carcinoma hepatocelular y estaba estrechamente relacionada con la aparición, el desarrollo y el pronóstico del carcinoma hepatocelular, por lo que podría utilizarse como uno de los marcadores del cribado del carcinoma hepatocelular, Liu et al.[20] demostraron que la utilización dirigida de la vía de reparación de la peroxidación lipídica de la glutatión peroxidasa4 desempeña un papel importante en el tratamiento de tumores resistentes y refractarios a los fármacos. An et al.[21] llegaron a la conclusión de que la glutatión peroxidasa3 , que tiene propiedades redox, podía inhibir eficazmente la proliferación, migración e invasión de células de cáncer de pulmón. Zhang Bo et al.[22] descubrieron que la expresión de glutatión peroxidasa 4 promovía el nivel de fosforilación de Akt y la EMT celular en células de cáncer colorrectal, y mediaba la formación de resistencia al regrafenib. Wang YX[23] , al estudiar la expresión de glutatión peroxidasa 2 en tejidos y células de cáncer de cuello uterino, descubrió que la glutatión peroxidasa 2 podía promover la migración y la invasión de células de cáncer de cuello uterino.
2 Glutatión peroxidasa y enfermedades cardiovasculares
2.1 Glutatión peroxidasa y aterosclerosis
El estrés oxidativo desempeña un papel importante en el desarrollo y la progresión de la aterosclerosis y se considera un factor central de la aterosclerosis[24] . Diversos estudios han demostrado que la glutatión peroxidasa1 desempeña un papel importante en la protección de la pared vascular frente al estrés oxidativo y la aterosclerosis[25] .
Sneddon et al[26] demostraron que los lípidos, las citocinas y los antioxidantes regulan la glutatión peroxidasa 4 de forma compleja, y que en presencia de selenio suficiente, la glutatión peroxidasa 4 puede ser beneficiosa para prevenir procesos potencialmente aterogénicos. ebselen[27] demostró que la glutatión peroxidasa 1 podía reducir la aterosclerosis relacionada con la diabetes. Du Xunbo[28] tomó como objeto de investigación a pacientes con cardiopatía coronaria recién diagnosticada, exploró principalmente la relación entre la variante Pr0200Leu del gen de la glutatión peroxidasa 1 y la cardiopatía coronaria, y descubrió que el polimorfismo Pr0200Leu es uno de los factores de riesgo de la cardiopatía coronaria, y que existe una interacción positiva y aditiva entre el polimorfismo Pr0200Leu del gen de la glutatión peroxidasa 1 y el tabaquismo en la cardiopatía coronaria de aparición precoz, y el gen de la glutatión peroxidasa 1 y el tabaquismo. En el desarrollo de la cardiopatía coronaria prematura, se observó una interacción aditiva positiva entre el polimorfismo Pr0200Leu del gen de la glutatión peroxidasa 1 y el consumo de cigarrillos, y la variante Pr0200Leu del gen de la glutatión peroxidasa 1 aumentó el riesgo de cardiopatía coronaria prematura en los fumadores.
2.2 Glutatión peroxidasa e hipertensión
Los cambios en los niveles de glutatión peroxidasa están estrechamente relacionados con la aparición y el desarrollo de la hipertensión, y dado que los niveles de glutatión peroxidasa son significativamente más bajos en los pacientes con hipertensión, el seguimiento de los cambios en los niveles de glutatión peroxidasa puede utilizarse para reflejar la gravedad del estado del paciente, prevenir complicaciones y reducir la incidencia de enfermedades cardiovasculares y mortalidad.
Ji Shulan et al[29] descubrieron que los niveles de SOD y glutatión peroxidasa eran más bajos y los de LPO más altos en pacientes hipertensos al comparar el suero de pacientes hipertensos con el del grupo normal, y que los niveles de SOD y glutatión peroxidasa se correlacionaban negativamente con el nivel de presión arterial. Tan, H. Y. et al.[30] descubrieron que las actividades séricas de la glutatión peroxidasa y la catalasa eran inferiores en los pacientes con hipertensión que en los sujetos sanos. Los resultados de Zhang Xiaoning[31] también mostraron que los pacientes con SAHOS con o sin hipertensión tenían niveles más bajos de glutatión peroxidasa que los controles, y que la actividad de la glutatión peroxidasa disminuía a medida que empeoraba la hipertensión. En un estudio de pacientes hipertensos con enfermedad coronaria en una población rural china Han de Fuxin, provincia de Liaoning, Hao Ying et al[32] hallaron que la glutatión peroxidasa3 estaba asociada con la enfermedad a nivel local, y que se asociaba con la edad, el tabaquismo y la elevación de FPG y LDL-C como factores de enfermedad coronaria en pacientes hipertensos.
2.3 Glutatión peroxidasa y otras enfermedades cardiovasculares
Los cambios en los niveles de glutatión peroxidasa pueden causar daños miocárdicos y cardiovasculares y acelerar la progresión de la cardiopatía coronaria. Min Jin[33] descubrió que la actividad de eliminación de radicales libres de la glutatión peroxidasa en pacientes con enfermedades cardiovasculares a gran altitud era significativamente inferior a la de las personas normales, y sugirió que la capacidad antioxidante podría mejorarse mediante la suplementación con Se. Doroshow[34] demostró que la glutatión peroxidasa podía regular el nivel intracelular de especies reactivas de oxígeno (ROS) inducidas por la adriamicina y desempeñar un papel importante en la apoptosis de fibroblastos asociada a la adriamicina y en la alteración del ciclo celular en el corazón de ratones. Se demostró que la glutatión peroxidasa modula el nivel intracelular de especies reactivas del oxígeno (ROS) inducidas por micotoxinas y desempeña un papel importante en la apoptosis de fibroblastos asociada a la adriamicina y en la alteración del ciclo celular en el corazón de ratones. Ramprasath et al[35] descubrieron que las variaciones en genes como la glutatión peroxidasa, que conducen a un desequilibrio en el sistema oxidativo/antioxidante, aceleran la progresión de la diabetes y las complicaciones cardiovasculares diabéticas, especialmente la cardiopatía coronaria. Se ha demostrado que la reducción de la función de la glutatión peroxidasa 1 aumenta el riesgo de enfermedad cardiovascular en pacientes diabéticos[25] .
3 Glutatión peroxidasa y diabetes mellitus
La expresión y la actividad de la glutatión peroxidasa están estrechamente relacionadas con la diabetes mellitus, y la actividad sérica de la glutatión peroxidasa puede utilizarse como indicador diagnóstico predictivo de la diabetes mellitus gestacional (DMG)[36] . En un estudio de Zhao Yajie et al[37] , las actividades plasmáticas del glutatión reducido, la peroxidasa y la glutatión reductasa eran inferiores a las de la población normal en pacientes con diabetes mellitus de tipo II, superando la capacidad de barrido de las enzimas antioxidantes, lo que sugiere que la capacidad antioxidante del organismo está gravemente deteriorada, y esto puede conducir en última instancia a la diabetes mellitus y otros síndromes38 . Schliefsteiner et al.[38] demostraron que la disminución de la actividad de la glutatión peroxidasa en los glóbulos rojos se asociaba al desarrollo de resistencia a la insulina, lo que sugiere que los factores de riesgo de la diabetes pueden inducir resistencia a la insulina a través del estrés oxidativo. Las especies reactivas del oxígeno (ERO) son señales importantes para la secreción de insulina estimulada por glucosa (GSIS), y la sobreproducción o la exposición prolongada a ERO puede provocar el deterioro de la GSIS y/o el desarrollo de diabetes, siendo necesarios niveles bajos de ERO, en particular de peróxido de hidrógeno, para la detección de glucosa y la GSIS[39-41] .
La glutatión peroxidasa 1 es una de las principales enzimas implicadas en la eliminación del H2 O2 intracelular y de los peróxidos lipídicos [42]. Cuando la glutatión peroxidasa 1 es deficiente, la acumulación excesiva de ROS inhibe la expresión génica o la producción proteica de factores de transcripción clave como PDX1, lo que resulta en una reducción de la masa de células B de los islotes, de la síntesis de insulina y de la secreción de insulina. Sin embargo, cuando se sobreexpresa la glutatión peroxidasa 1, la reducción excesiva de ROS intracelulares disminuye la sensibilidad de la señalización de la insulina [43]. Yun et al. [44] descubrieron que la sobreexpresión de la glutatión peroxidasa 1 en ratones (OE) provocaba un aumento de la secreción de insulina estimulada por glucosa y un exceso de insulina en sangre. Se descubrió que este fenotipo estaba fuertemente correlacionado con la expresión reducida de la proteína regenerativa derivada de los islotes 2 (REG2) en OE, y también se descubrió que la regulación a la baja de la expresión de Reg2 en islotes con secreción excesiva de glutatión peroxidasa 1 estaba mediada por la represión transcripcional de este gen por dos factores de transcripción sensibles a ROS, AP-1 y DBP. Esto revela que la glutatión peroxidasa 1 es un nuevo regulador de la expresión de Reg2.
4 Glutatión peroxidasa e inflamación
La glutatión peroxidasa actúa como factor antiinflamatorio y regula el proceso inflamatorio. La hipercitoquinemia y el estrés oxidativo son factores importantes que contribuyen a una respuesta inmunitaria inadecuada en el curso temprano de la pancreatitis aguda (PA).Urszula et al.45 observaron que las concentraciones séricas de glutatión peroxidasa eran significativamente inferiores en pacientes con PA grave en comparación con sujetos normales. Xu Weiwei[46] descubrió que el líquido del surco gingival y los niveles séricos de glutatión peroxidasa eran significativamente inferiores en los pacientes con inflamación periodontal que en los sujetos sanos, y después del tratamiento, el líquido del surco gingival y los niveles séricos de glutatión peroxidasa eran superiores a los anteriores al tratamiento, lo que llevó a la conclusión de que el líquido del surco gingival y los niveles séricos de glutatión peroxidasa eran importantes como referencia del estado de los tejidos periodontales. La glutatión peroxidasa 4 es una enzima dependiente del GSH que contrarresta la peroxidación lipídica y dependiente del hierro. En los pacientes con colitis ulcerosa (CU) tratados con una fórmula basada en la medicina occidental, aumentaron los niveles de proteína glutatión peroxidasa 4 y se incrementó su expresión, lo que atenuó la muerte por hierro y favoreció la reparación de la mucosa.47 Koeberle et al.48 investigaron el mecanismo antiinflamatorio de la glutatión peroxidasa en el tratamiento de la CU. Koeberle et al. [48] investigaron el mecanismo antiinflamatorio de la glutatión peroxidasa y demostraron que la glutatión peroxidasa 2 y la glutatión peroxidasa 1 tienen funciones coincidentes en el control de la síntesis de mediadores lipídicos de la inflamación, y que probablemente ejercen sus efectos antiinflamatorios impidiendo la producción excesiva de prostaglandina E2 (PGE2).
5 Perspectivas
La expresión moderada de glutatión peroxidasa desempeña un papel importante en el mantenimiento del metabolismo normal del cuerpo, y la gente ha explorado gradualmente la evidencia de que está estrechamente relacionada con ciertas enfermedades, pero a partir del estudio actual, el mecanismo de acción de la glutatión peroxidasa todavía no está claro debido a las diferentes funciones de la glutatión peroxidasa en diversos tumores, que todavía necesita ser explorado más a fondo; el mecanismo específico de la glutatión peroxidasa en la inflamación todavía está poco investigado, y si participa en la vía de los factores de inflamación necesita ser estudiado más a fondo; no hay ningún estudio sistemático sobre el valor clínico de la glutatión peroxidasa en las enfermedades. El mecanismo específico de la glutatión peroxidasa en la inflamación no está bien estudiado, y es necesario seguir investigando si participa en la vía de los factores de inflamación; no existe ningún estudio sistemático sobre el valor clínico de la glutatión peroxidasa en las enfermedades.
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